Bronquiolitis aguda: Actualización sobre nuevas evidencias en su manejo

(Reseña publicada en la WEB de la SEPEAP el 7 de Julio de 2009)

La bronquiolitis como entidad clínica aislada fue descrita originariamente en 1941 en el contexto de una epidemia de gripe en el Reino Unido. Como posteriormente se ha podido comprobar existen otros virus que pueden originar episodios de bronquiolitis, incluyendo los metapneumovirus humanos y el virus respiratorio sincitial. Siguiendo los criterios de McConnochie (K. M. McConnochie. Bronchiolitis. What's in the name? Am.J.Dis.Child 137 (1):11-13, 1983) se define como un primer episodio agudo de sibilancias, en el contexto de un cuadro respiratorio de origen viral con sintomatología de coriza, otitis media o fiebre, que afecta a niños de menos de 2 años. Aunque no existe unanimidad sobre esta definición en especial al aspecto relacionado con la necesidad de que se trate de un primer episodio o se trate de episodios sucesivos, de hecho la posibilidad de recurrencia de la bronquiolitis es un hecho constatado en la práctica clínica diaria. El principal motivo de preocupación deriva de un alarmante aumento de las hospitalizaciones por bronquiolitis aguda en los últimos años, que han pasado en USA desde un 12.9/1000 en 1980 a 31.2/1000 en 1996.

La bronquiolitis es la patología respiratoria aguda mas frecuente durante el periodo de lactancia y frente a la que existe mas incertidumbre en el momento de pronosticar una respuesta al tratamiento instaurado. Aunque las consecuencias clínicas con frecuencia se superponen a las observadas en periodos posteriores de la vida durante los episodios de broncoespasmo, no debe perderse de vista que su etiología es viral (virus respiratorio sincitial con mas frecuencia) y que la respuesta histopatológica a la infección viral no es tanto el espasmo de la fibra muscular lisa como la inflamación del epitelio bronquial con necrosis del epitelio respiratorio, pérdida de cilios, aumento de secreciones en la luz bronquial, edema de submucosa y adventicia e infiltración linfocitaria peribronquial. 

Aunque como ya se ha comentado la etiología habitual es el virus respiratorio sincitial, otros virus como parainfluenzae o rinovirus pueden originar episodios de bronquiolitis, en consecuencia el periodo de incubación de la enfermedad es el del virus que la origina, de forma general puede oscilar entre 3 y 8 días. El periodo de pródromos se origina a las 48 horas con manifestaciones de rinitis, tos, febrícula. El periodo de estado de la enfermedad se establece 2-4 días mas tarde con un distres respiratorio progresivo que incluye la aparición de sibilancias, taquipnea, retracciones subcostales, intercostales y xifoideas y tos. El periodo de resolución se establece aproximadamente a las 2 semanas de su inicio.

Para la valoración clínica de gravedad continua siendo de utilidad una variante de puntaje de Downes utilizado para la valoración de los episodios de broncoespasmo y que distingue entre episodios leves de moderada gravedad y muy graves:

os cambios histopatológicos antes descritos tienen su traducción clínica que puede esquematizarse en el siguiente esquema, que resume la fisiopatología de la enfermedad.

La evolución hacia una situación de fracaso respiratorio define la gravedad de la enfermedad; existen una serie de indicadores que a priori pueden hacer presuponer mayor riesgo de evolución hacia insuficiencia respiratoria. En los últimos años se han ido recogiendo evidencias de que el déficit de vitamina D, que interviene en la modulación del sistema inmune, puede contribuir al desarrollo de bronquiolitis aguda:

• Edad gestacional<32 semanas.
• Cardiopatía congénita.
• Menos de 6 semanas de vida.
• Neumopatía crónica.
• Enfermedad grave de base. 

La actitud diagnóstica en el paciente febril con bronquiolitis aguda depende de múltiples factores, en muchos casos habrá que descartar la coincidencia de infecciones bacterianas. En lactantes con menos de 1 mes debe realizarse una evaluación completa para sepsis; en niños de 1 a 2 meses debe descartarse además la coincidencia de infección urinaria. Debe tenerse en cuenta que la patología bacteriana mas frecuente en la bronquiolitis aguda es la otitis media aguda que puede coincidir en el 50-60% de los pacientes.

Tratamiento.

El aspecto que genera mayor controversia es el del tratamiento de la bronquiolitis aguda. La mortalidad por bronquiolitis es inferior a 1% de todos los niños hospitalizados, aunque en lactantes de alto riesgo puede llegar a ser del 3.5%. El primer aspecto que habría que tener en cuenta a la hora de valorar la respuesta a las diferentes modalidades terapéuticas es la heterogeneidad de los estudios, lo que los hace difícilmente comparables, dichas evidencias se revisan en Jeffrey A. Seiden and Richard J. Scarfone. Bronchiolitis: An Evidence-Based Approach to Management. Clinical Pediatric Emergency Medicine 10 (2):75-81, 2009.

Como norma general, la antibioterapia de rutina no esta indicada en estos pacientes. En estos pacientes se han utilizado diversas actitudes terapéuticas, aunque pocas han demostrado una utilidad real. C. Davison, K. M. Ventre, M. Luchetti, A. G. Randolph. Efficacy of interventions for bronchiolitis in critically ill infants: a systematic review and meta-analysis. Pediatr.Crit Care Med. 5 (5):482-489, 2004, realizan una revisión sistemática de los diversos tratamientos utilizados en niños con bronquiolitis críticamente enfermos. Estos autores encuentran estudios con metodología válida para los siguientes apartados de tratamiento:

Surfactante. Tres estudios que engloban un total de 79 pacientes fueron incluidos en este apartado. Aunque en límite de significación estadística estos autores encuentran que no hay una disminución significativa de la duración de la ventilación mecánica en pacientes que reciben surfactante (IC 95%: -5.34 a 0.18; p=0.07).

Corticoides. Se identifican tres estudios metodológicamente válidos que utilizan corticoides en diferentes pautas de tratamiento. Los corticoides tampoco demostraron disminuir de forma significativa la duración de la ventilación mecánica (IC 95%: -2.78 a 1.53; p=0.5). De forma similar H. Patel, R. Platt, J. M. Lozano, E. E. Wang. Glucocorticoids for acute viral bronchiolitis in infants and young children. Cochrane.Database.Syst.Rev. (3):CD004878, 2004, demuestran nula utilidad de los corticoides sistémicos en esta patología.

Ribavirina. Se incluye una revisión sistemática que engloba tres ensayos clínicos y un total de 104 pacientes. Se encuentra una disminución significativa en los días de ventilación mecánica (IC 95%: -0.2 a -3.4; p=0.03).

Anticuerpos policlonales frente a VRS. En un total de 53 pacientes que reciben 1500 mg/Kg de Ig frente a VRS o placebo, se encuentra que no existe una disminución significativa en los días de ventilación mecánica.

Heliox. En los últimos años se han ido acumulando evidencias de su utilidad en una proporción de 70% de helio y 30% de oxígeno, administrado en mascarilla o mediante CPAP nasal.

Vitamina A, interferón o eritropoyetina. No existen indicadores de que sean útiles para disminuir la duración de la ventilación mecánica.

Fisioterapia respiratoria, mediante técnicas de vibración o masaje, evaluadas en el metaanálisis de C. Perrotta, Z. Ortiz, and M. Roque. Chest physiotherapy for acute bronchiolitis in paediatric patients between 0 and 24 months old. Cochrane.Database.Syst.Rev. (2):CD004873, 2005; y que demuestran no ser efectivas en la disminución de la duración de la hospitalización o evolución de los síntomas.

Los autores concluyen que de todas las intervenciones evaluadas en niños críticamente enfermos con bronquiolitis, la única que podría demostrar utilidad es la administración de surfactante o ribavirina; aunque es indudable que hacen falta mas ensayos clínicos al respecto. 

l artículo del Dr. James D. Kellner. Review: commonly used pharmacological treatments for bronchiolitis in children do not seem to be effective. Arch Dis Child Ed Pract 89:79, 2004, es una buena aproximación para conocer la situación de las evidencias científicas que sobre el tratamiento de esta enfermedad existen en la actualidad. En él se revisan los resultados de 44 ensayos clínicos sobre las diferentes opciones terapéuticas existentes en la actualidad:

• Broncodilatadores adrenérgicos: La mayoría de los ensayos clínicos no encuentran a los broncodilatadores beta-adrenérgicos superiores al placebo, en algunos de ellos se encuentran mejorias discretas a corto plazo.
• Adrenalina vs Salbutamol. El tratamiento con adrenalina disminuye de forma discreta la necesidad de ingreso hospitalario sobre el salbutamol. Sin embargo, del estudio publicado por J. M. Langley, M. B. Smith, J. C. LeBlanc, H. Joudrey, C. B. Ojah, y P. Pianosi. Racemic epinephrine compared to salbutamol in hospitalized young children with bronchiolitis; a randomized controlled clinical trial [ISRCTN46561076]. BMC Pediatrics 5:7, 2005, se desprende que en los episodios que requirieron ingreso por ser suficientemente graves, el tratamiento con adrenalina nebulizada o salbutamol no muestra diferencias en cuanto a duración de estancia hospitalaria. Además, la mejoría de la dificultad respiratoria con adrenalina nebulizada es inicialmente mayor con la adrenalina, pero no difiere de la obtenida con salbutamol tras 24-48 horas de tratamiento. La bronquiolitis se caracteriza por obstrucción bronquiolar debido a edema y acumulo de moco y detritus celulares. Algunos autores han teorizado que dado que el edema es un elemento patogénico importante en el desarrollo de la bronquiolitis la combinación terapéutica de un alfa-adrenérgico y un beta adrenérgico puede resultar beneficiosa. En C. Wainwright, L. Altamirano, M. Cheney, J. Cheney, S. Barber, D. Price, S. Moloney, A. Kimberley, N. Woolfield, S. Cadzow, F. Fiumara, P. Wilson, S. Mego, D. VandeVelde, S. Sanders, P. O'Rourke, and P. Francis. A multicenter, randomized, double-blind, controlled trial of nebulized epinephrine in infants with acute bronchiolitis. N Engl J Med 349 (1):27-35, 2003; se publicó este ensayo clínico donde a 194 pacientes con bronquiolitis se les administraban 4 ml de adrenalina 1:1000 o 4 ml de suero fisiológico a intervalos de 4 horas desde su ingreso hospitalario. Se evalúan los parámetros de dificultad respiratoria y necesidad de oxígeno suplementario. En este ensayo los autores no observan mejoría significativa en el grupo tratado con adrenalina nebulizada. Lo que si difiere significativamente es la frecuencia cardiaca que es significativamente mayor en los pacientes tratados con adrenalina. 

En otro ensayo clínico publicado por C. C. Mull, R. J. Scarfone, L. R. Ferri, T. Carlin, C. Salvaggio, K. A. Bechtel, M. A. Trephan, R. L. Rissman, and E. J. Gracely. A randomized trial of nebulized epinephrine vs albuterol in the emergency department treatment of bronchiolitis. Arch Pediatr Adolesc.Med 158 (2):113-118, 2004; se administran a 34 lactantes con bronquiolitis aguda adrenalina racémica nebulizada a razón de 0.9 mg/Kg de peso y a 32 lactantes de edades equivalentes salbutamol nebulizado a una dosis de 0,15 mg/Kg en el momento del ingreso hospitalario, a los 30 y a los 60 minutos. Estos autores tampoco observan diferencias significativas en los lactantes tratados con adrenalina sobre los tratados con salbutamol. 

Con una muestra similar pero utilizando dosis de adrenalina mas bajas (0.5 ml en 3.5 ml de suero fisiológico) P. Bertrand, H. Aranibar, E. Castro, and I. Sanchez. Efficacy of nebulized epinephrine versus salbutamol in hospitalized infants with bronchiolitis. Pediatr Pulmonol. 31 (4):284-288, 2001; habían observado mejores resultados con la adrenalina nebulizada comparada con el salbutamol nebulizado; sin efectos secundarios apreciables, además la adrenalina no se muestra a esta dosis mas taquicardizante que el salbutamol.

Las dosis nebulizadas de adrenalina mayores de 3 ml son seguras, según se desprende de la revisión sistemática publicada por L. Zhang and L. S. Sanguebsche. [The safety of nebulization with 3 to 5 ml of adrenaline (1:1000) in children: an evidence based review]. J Pediatr (Rio J) 81 (3):193-197, 2005; sin embargo, se echan en falta en la literatura estudios de dosis-respuesta de la adrenalina en la bronquiolitis aguda, los resultados obtenidos por P. Bertrand y cols. con dosis bajas de adrenalina y la falta de efectos comunicados con dosis de adrenalina mas altas podrían indicar un efecto óptimo con dosis mas bajas de adrenalina que las que actualmente se están utilizando. 

En opinión de algunos de estos autores la adrenalina podría indicarse en niños con bronquiolitis grave hospitalizados en los que no se observa mejoría con salbutamol nebulizado.

Corticoides parenterales: Ningún ensayo muestra mejoría en los índices de hospitalización tras tratamiento con corticoides parenterales. 

Corticoides orales: Los resultados son dispares y poco concluyentes, en un ensayo se refieren discretas mejorías en los porcentajes de hospitalización tras tratamiento con dexametasona oral.

Corticoides inhalados: Los ensayos realizados muestran mejoría de la sintomatología a largo plazo cuando se utilizan de forma continuada en los 2 meses siguientes al episodio de bronquiolitis aguda; con menor frecuencia de recurrencias en los 2 años siguientes. Una revisión sistemática del grupo Cochrane observa que los corticoides inhalados no reducen las tasas de rehospitalización.

Otro ensayo clínico publicado por E. M. Sarrell, G. Tal, M. Witzling, E. Someck, S. Houri, H. A. Cohen, A. Mandelberg. Nebulized 3% hypertonic saline solution treatment in ambulatory children with viral bronchiolitis decreases symptoms. Chest 122 (6):2015-2020, 2002, refiere mejoría en los índice de gravedad clínica de los pacientes tratados con salbutamol nebulizada en una solución salina hipertónica (3%), si bien esta mejoría no se hace patente hasta transcurridas 24 horas de su administración; entre las razones aducidas a este hallazgo figuran el efecto osmótico del suero salino hipertónico sobre el edema del epitelio bronquial. A este respecto la combinación de adrenalina nebulizada (1.5 mg) en suero salino hipertónico (3%) parece mejorar de forma sustancial los índices de severidad de los pacientes hospitalizados por bronquiolitis y disminuye la estancia hospitalaria un 25% en relación a los pacientes que reciben igual dosis de adrenalina nebulizada en suero fisiológico, estos datos han sido publicados por A. Mandelberg, G. Tal, M. Witzling, E. Someck, S. Houri, A. Balin, and I. E. Priel. Nebulized 3% Hypertonic Saline Solution Treatment in Hospitalized Infants With Viral Bronchiolitis. Chest 123:481-487, 2003.

A nivel experimental hace ya algunos años que se pudo establecer la relación entre la severidad clínica de las bronquiolitis y la concentración de leucotrienos en secreciones respiratorias. En concreto, en el modelo animal se ha podido demostrar que la infección por VRS conlleva activación de los mastocitos y de la vía inflamatoria de los leucotrienos (K. Wedde-Beer, Chengping Hu, M. M. Rodríguez, and G. Piedimonte. Leukotrienes mediate neurogenic inflammation in lungs of young rats infected with respiratory syncytial virus. Am J Physiol Lung Cell Mol Physiol 282:L1143-L1150, 2002), este y otros ensayos similares sirvieron de base para el diseño de ensayos clínicos donde se evaluaba la respuesta de pacientes con bronquiolitis a fármacos antileucotrienos como el Montelukast sódico. El estudio publicado por H. Bisgaard. A Randomized Trial of Montelukast in Respiratory Syncytial Virus Postbronchiolitis. Am J Respir Crit Care Med 167:379-383, 2003, realizado sobre 130 pacientes de 3 a 36 meses con bronquiolitis aguda tratamiento aleatorio con montelucast (5 mg/día durante 1 mes) vs placebo y encuentra disminución del número de síntomas y recidivas en el grupo de niños tratados con bronquiolitis. 

Existen similitudes clínicas entre el broncoespasmo ligado al asma bronquial infantil y los síntomas observados en la infección primaria por virus respiratorios sincitial, sugiriendo similitudes en la fisiopatología de ambos procesos. Razón sin duda que ha llevado a plantear esquemas terapéuticos similares en ambos procesos, algunos de los cuales han demostrado escasa efectividad en el tratamiento de la bronquiolitis aguda. Utilizando el modelo de la neumonía viral del ratón, que guarda bastantes similitudes con la bronquilitis humana, C. A. Bonville, H. F. Rosenberg, J. B. Domachowske. Ribavirin and cysteinyl leukotriene-1 receptor blockade as treatment for severe bronchiolitis. Antiviral Res., 2005; obtienen resultados alentadores, que seguidamente comentamos, tras combinar un agente antiviral específico y un inhibidor específico de los leucotrienos. La respuesta inflamatoria observada en el pulmón tras la infección viral incluye un incremento de la respuesta granulocitaria in situ con incremento de los eosinófilos. Se incrementa así mismo la concentración local de leucotrienos hasta el doble de lo observado en una situación basal, lo que guarda cierto paralelismo en con el recuento de granulocitos observado por lavado broncoalveolar. Estudiando los títulos de virus tras la inoculación, estos autores observan que la asociación de ribavirina + Montelukast disminuyen los títulos de virus observados, mucho mas de lo observado con el Montelukast, o con la ribavirina por separado (Figura). Utilizan dosis de montelukast de 10 mg/Kg (intraperitoneal) y ribavirina a 37 mg/Kg (intraperitoneal).

Resultados que trasladados a la supervivencia global suponen un aumento de la supervivencia de un 50% (Figura), y trasladados al ámbito de la clínica suponen una disminución de la severidad de los síntomas.

Estos autores evalúan el efecto antiinflamatorio en el modelo animal de los glucocorticoides, observan un elevado índice de replicación viral, lo que supone mayor daño tisular. El beneficio clínico descrito en la combinación se puede evidenciar en los cortes anatomopatológicos de pulmón en ratones tratados con ribavirina, montelukast o la combinación de ambos. 

Nuevos estudios valorando la eficacia y efectividad de esta combinación en pacientes con bronquiolitis aguda se hacen necesarios.

Dr. José Uberos Fernández